密西西比州立法機(jī)構(gòu)于1844年2月24日創(chuàng)建了密西西比大學(xué)。四年后，該大學(xué)在1848年開設(shè)了第一批80名學(xué)生。23年來，密西西比大學(xué)是密西西比州唯一的公立高等學(xué)府，并且在長達(dá)110年時(shí)間內(nèi)是該州唯一的綜合性大學(xué)。政治家Pryor Lea是創(chuàng)始受托人。
大學(xué)創(chuàng)立初期，校園由六棟建筑組成：兩個(gè)宿舍，兩個(gè)教師宿舍，一個(gè)教學(xué)樓和位于中心的Lyceum。 Lyceum建于1846年至1848年，是校園內(nèi)最古老的建筑。最初，Lyceum包含了該大學(xué)的所有教室和教師辦公室。建筑的北翼和南翼于1903年增加，1927屆畢業(yè)生在東部門廊上方捐贈(zèng)了時(shí)鐘。 Lyceum是該大學(xué)行政辦公室的所在地。 Lyceum的圓柱形立面代表了大學(xué)的官方徽章，以及成立的日期。
1854年，密西西比大學(xué)在美國建立了第四所國家支持的公立法學(xué)院，并開始提供工程教育。
該大學(xué)于1882年成為男女同校，并且于1885年聘請女教師Sarah McGehee Isom，這是美國東南部第一所這樣做的大學(xué)機(jī)構(gòu)。
1903年，密西西比大學(xué)醫(yī)學(xué)院在牛津校區(qū)成立，該大學(xué)開始接受醫(yī)學(xué)教育。在那個(gè)時(shí)代，大學(xué)提供了兩年的臨床前教育證書，畢業(yè)生離開本州完成醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。 1950年，密西西比州立法機(jī)構(gòu)投票決定建立一所為期四年的醫(yī)學(xué)院。 1955年7月1日，大學(xué)醫(yī)療中心在密西西比州首府杰克遜開設(shè)了一所為期四年的醫(yī)學(xué)院。密西西比大學(xué)醫(yī)學(xué)中心被稱為密西西比大學(xué)的健康科學(xué)校園。它擁有密西西比大學(xué)醫(yī)學(xué)院和其他五所健康科學(xué)學(xué)院：護(hù)理學(xué)，牙科，健康相關(guān)專業(yè)，研究生學(xué)習(xí)和藥學(xué)（藥學(xué)院分別位于密西西比大學(xué)的牛津校區(qū)和醫(yī)學(xué)中心校區(qū)）。
通過密西西比州政府的行政和立法部門進(jìn)行了多次嘗試，以重新安置或以其他方式管理密西西比大學(xué)。 1900年至1930年間，密西西比州立法機(jī)構(gòu)提出了幾項(xiàng)旨在實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的法案，但任何一所法院都沒有通過這樣的法案。 1912年，密西西比州迦太基的參議員威廉·埃利斯引入了這樣一項(xiàng)法案，該法案將該學(xué)院與當(dāng)時(shí)密西西比州的A&M合并。然而，盡管該法案只是尋求成立一個(gè)探索委員會(huì)，但這項(xiàng)措施卻被徹底打敗了。 1920年2月，立法機(jī)構(gòu)的56名成員抵達(dá)校園，與學(xué)生和教師討論將密西西比A&M，密西西比女子學(xué)院和密西西比大學(xué)轉(zhuǎn)移到杰克遜的想法，而不是當(dāng)時(shí)大臣約瑟夫要求用于修復(fù)校園破舊和結(jié)構(gòu)不健全的建筑的750,000.00美元資金。后來這些資金加上額外的300,000.00美元撥給學(xué)校，用于建造4個(gè)男性宿舍，一個(gè)女性宿舍和一個(gè)藥房，這解決了長期存在的一些問題。
在第二次世界大戰(zhàn)期間，密西西比大學(xué)是參加V-12海軍學(xué)院培訓(xùn)計(jì)劃的全國131所大學(xué)之一，該計(jì)劃為學(xué)生提供了通往海軍委員會(huì)的途徑。
2008年9月26日，該大學(xué)被選中參加2008年第一次總統(tǒng)辯論，參議員約翰麥凱恩和當(dāng)時(shí)的參議員巴拉克奧巴馬。這是在密西西比州舉行的第一次總統(tǒng)辯論。
該大學(xué)于2010年秋季為體育賽事采用了新的現(xiàn)場吉祥物。Colonel Reb于2003年從體育賽事的邊緣退役，正式被黑熊“Rebel”取代，然后在2018年被Landshark取代。所有大學(xué)運(yùn)動(dòng)隊(duì)仍被正式稱為Rebels。
密西西比大學(xué)的第25屆羅德學(xué)者于2008年被提名。自1998年以來，它已經(jīng)培養(yǎng)了兩位羅德學(xué)者，10位金水學(xué)者，7位杜魯門學(xué)者，18位富布賴特學(xué)者，1位馬歇爾學(xué)者，3位Udall學(xué)者，2位蓋茨劍橋?qū)W者，1位米切爾學(xué)者，19名博倫學(xué)者，一名博仁研究員和一名德國總理獎(jiǎng)學(xué)金。
